14. Jul 2023

Aktuelle Übersichtsarbeit: Hormone und Thrombose

In ihrer aktuellen Übersicht beschreiben Doris Barcellona, Elvira Grandone und Francesco Marongiu die Wirkung von Östrogenen und Gestagenen auf das hämostatische System und ihre mögliche Auswirkung auf das Thromboserisiko.

Prothrombotische Wirkung von Östrogenen

Während der Schwangerschaft spielen Östrogene eine entscheidende Rolle bei der Erhöhung der prokoagulierenden Aktivität. Es wurden erhöhte Werte der Faktoren VII, X, VIII, Fibrinogen und des von Willebrand-Faktors beobachtet, insbesondere vom dritten Trimester bis zur Entbindung. Darüber hinaus haben einige Autoren über höhere Werte des Prothrombinfaktors F 1+2 und der Thrombin-Antithrombin-Komplexe zusätzlich zu einer erworbenen Protein-C-Resistenz und einer Hemmung der Fibrinolyse berichtet.

Der Zweck dieser Veränderungen besteht darin, das Auftreten peripartaler Blutungen zu reduzieren, allerdings können hierdurch thromboembolische Ereignisse begünstigt werden. Tatsächlich ist das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE-Risiko) während der Schwangerschaft etwa achtmal höher als bei nicht schwangeren Frauen.

Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, die Östrogene und Gestagene enthalten, zeigen eine ähnliche Aktivierung der Blutgerinnung wie während der Schwangerschaft. Diese Medikamente verursachen einen Anstieg von Faktor II (Prothrombin), Faktor VIII, Faktor IX und Fibrinogen sowie eine Abnahme der natürlichen Antikoagulanzien (Antithrombin, Protein C und Protein S). Auch das fibrinolytische System wird durch orale Kontrazeptiva beeinflusst, wie der Anstieg von Gewebe-Plasminogenaktivator, Plasmin-Alpha2-Antiplasmin-Komplexen und D-Dimer zeigt. Parallel zu diesen Veränderungen ist auch eine Zunahme der antifibrinolytischen Aktivität zu beobachten, was zu einem Ungleichgewicht zwischen Blutgerinnung und Fibrinolyse führt.

Kombinierte orale Kontrazeptiva und Risiko einer venösen Thromboembolie

Die Anwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) ist mit einem drei- bis sechsfach erhöhten Risiko einer Venenthrombose verbunden. Allerdings ist das absolute Risiko einer KOK-assoziierten VTE im Vergleich zum Risiko bei Nicht-Anwenderinnen recht gering (3 - 15 / 10.000 Frauenjahre bei Anwenderinnen vs. 1 - 5 / 10.000 Risiko bei Nicht-Anwenderinnen).

Hochdosierte KOK mit 50 μg oder mehr Ethinylestradiol induzieren ein zweifach höheres Thromboserisiko als KOK mit 20 - 30 μg Ethinylestradiol. Das Thromboserisiko wird auch durch das verwendete Gestagen mitbestimmt. Anfangs wurden Norgestimat, Desogestrel und Gestoden (Produkte der dritten Generation) als Verbindungen mit weniger Nebenwirkungen als Norgestrel / Levonorgestrel vermarktet. Danach kam Drospirenon (vierte Generation) aufgrund seiner potenziellen Rolle bei der Modulation der prothrombotischen Wirkung von Östrogenen auf den Markt. Mehrere Fall-Kontroll-Studien zeigten, dass KOK mit Gestagenen der dritten und vierten Generation das VTE-Risiko um das Dreifache erhöhen, verglichen mit dem Risiko von KOK mit Gestagenen der zweiten Generation. Im Jahr 2018 bestätigte eine Metaanalyse, die 17 Studien und fast 24 Millionen Frauen umfassten, diese Ergebnisse.

Faktoren, die das Thromboserisiko weiter erhöhen, sind Alter, BMI (> 30), Rauchen und die Familienanamnese.

Thrombophilie

Eine leichte Thrombophilie (Faktor-V-Leiden- oder Prothrombin-G20210A-Heterozygotie) erhöht das VTE-Risiko bei KOK-Anwendern erheblich (RR = 5,89; 95 %-KI: 4,21 - 8,23). Absolute Schätzungen zeigen, dass das VTE-Risiko bei KOK-Anwendern mit schwerer Thrombophilie noch weitaus höher ist.

Ob es sinnvoll ist, die Thrombophilie vor der Einnahme von KOK zu untersuchen, um VTE zu vermeiden, wird noch diskutiert. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) rät von einem allgemeinen Thrombophilie-Screening vor der Verschreibung von KOK ab, da die Prävalenz von Thrombophilie gering ist und die Screening-Kosten hoch sind. Dieser Ansatz berücksichtigt jedoch nicht die langfristigen Auswirkungen von VTE.

Ein Screening auf die häufigsten Thrombophilien (Faktor-V-Leiden und Prothrombinmutation) könnte hilfreich sein, insbesondere bei Frauen über 35 Jahren, d. h. wenn das VTE-Risiko per se deutlich höher ist.

Von der Einnahme von Hormonen (orale Pille, Vaginalring, transdermales Pflaster) sollte bei Frauen mit positiven Antiphospholipid-Antikörpern (mit oder ohne eindeutiges Antiphospholipid-Syndrom) abgeraten werden.

Reine Gestagenpillen

Die reine Gestagenpille hat weder auf die Konzentration der Blutgerinnungsfaktoren noch auf die fibrinolytische Aktivität signifikante Auswirkungen. Eine systematische Überprüfung, die 19 Beobachtungsstudien umfasste, ergab, dass das Risiko für VTE, Myokardinfarkt, Bluthochdruck und Diabetes bei Anwendern nicht signifikant höher war als bei Nichtkonsumenten.

Neue Hormonpräparate

Im Jahr 2009 kamen KOK auf den Markt, die Östradiol anstelle von Ethinylestradiol enthielten. Östradiol hatte eine geringere Wirkung als Ethinylestradiol auf einige Stoffwechsel- und Leberparameter sowie den Blutdruck. Darüber hinaus blieben einige Marker der Blutaktivierung, wie F1+2-Peptid und D-Dimer nach der Einnahme von Östradiol in Kombination mit Dienogest unverändert.

In einer großen internationalen, prospektiven, kontrollierten, nicht-interventionellen Kohortenstudie wurde das Auftreten von VTE und anderen kardiovaskulären Ereignissen bei Anwendern von Östradiolvalerat / Dienogest mit anderen Ethinylestradiol-Präparaten verglichen. Für diese Studie wurden zwischen 2009 und 2016 53.750 Frauen rekrutiert. Die Autoren berichteten zwar über eine geringere Inzidenzrate von VTE und schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen bei Anwenderinnen von Östradiolvalerat / Dienogest, dieser Unterschied war aber statistisch nicht signifikant.

Hormonersatztherapie (HRT)

Eine systematische Überprüfung von Cochrane zeigte, dass Frauen, die weniger als 10 Jahre nach der Menopause mit einer HRT begannen, insgesamt eine geringere Sterblichkeit und eine geringere Sterblichkeit aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und nicht tödlichem Myokardinfarkt hatten, obwohl das VTE-Risiko höher war im Vergleich zu dem von Frauen, die ein Placebo oder keine Behandlung erhielten. Im Gegensatz dazu hatten Frauen, die mehr als 10 Jahre nach der Menopause mit einer HRT begannen, ein erhöhtes Schlaganfallrisiko.

Eine aktuelle Stellungnahme der North American Menopause Society schlägt eine HRT bei Frauen unter 60 Jahren vor, bei denen die Menopause weniger als 10 Jahre zurückliegt und bei denen keine Kontraindikationen bestehen. Die Verwendung von transdermalem Östradiol in Verbindung mit mikronisiertem Progesteron oder Dydrogesteron kann sowohl das mit oralen Östrogenen verbundene VTE-Risiko als auch das mit synthetischen Gestagenen verbundene Brustkrebsrisiko begrenzen.

Bei Frauen mit früheren thrombotischen Ereignissen, mehreren Risikofaktoren oder schwerer Thrombophilie müssen ggf. alternative Strategien in Betracht gezogen werden. Beispielsweise können nicht-hormonelle Therapien wie bestimmte Antidepressiva eine gewisse Linderung bei Hitzewallungen bieten.

HRT = Englisch für Hormone Replacement Therapy

Redaktion: Dr. med. Martina Weiß

Quelle(n):

Hormones and thrombosis: the dark side of the moon von Doris Barcellona, Elvira Grandone, Francesco Marongiu; veröffentlicht am 27.04.2023; Erreichbar unter https://www.bloodtransfusion.it/bt/article/view/535/456

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